잔류용매 시험 생략 및 관리 범위

ICH Q3C 가이드에 따르면 잔류용매는 치료적 유익성이 없기 때문에 모든 잔류용매는 허용량 이하로 제거되어야 하며 그 여부를 확인하고 통제하여야 한다고 되어있다.

 

수준 높은 GMP를 위해서는 ‘존재 가능성이 있는’ 모든 용매에 대하여 매 Lot 관리를 하면 좋겠으나 관리의 수준이 높아질수록 자원의 소모가 기하급수적으로 늘어나기 때문에 용매의 종류와 사용된 공정 단계에 따라 가이드를 준수하는 선에서 적절한 관리를 할 필요가 있겠다.

 

따라서 ICH 가이드에서도 아래와 같이 경우에 따라 적절한 평가가 이루어지고 기준을 만족한다면 시험을 생략할 수 있음을 안내하고 있다. 하지만 ICH 가이드에는 간단히 언급만 되어 있고 상세한 기준 등이 없기 때문에 다른 가이드를 참고 할 필요가 있다.

---

Residual solvents in drug substances, excipients, and in drug products are within the scope of this guideline. Therefore, testing should be performed for residual solvents when production or purification processes are known to result in the presence of such solvents. 

It is only necessary to test for solvents that are used or produced in the manufacture or purification of drug substances, excipients, or drug product. Although manufacturers may choose to test the drug product, a cumulative method may be used to calculate the residual solvent levels in the drug product from the levels in the ingredients used to produce the drug product. 

If the calculation results in a level equal to or below that recommended in this guideline, no testing of the drug product for residual solvents need be considered. If, however, the calculated level is above the recommended level, the drug product should be tested to ascertain whether the formulation process has reduced the relevant solvent level to within the acceptable amount. Drug product should also be tested if a solvent is used during its manufacture.

---

EMA 가이드에 따르면 공정의 단계와 상관없이 Class 1 용매가 사용이 되었다고 하면 그 이후 중간체나 최종 물질에서 관리를 해야 한다고 되어 있다. 또한 사용이 되지 않았더라도 다른 용매 등에서 기인할 가능성이 있다면 역시 관리를 해야 한다고 되어 있다. 단, 이는 반드시 연속된 Lot에서 기준치 이상으로 검출되지 않음을 확인한 근거 자료가 있다면 일상적인 관리를 생략할 수 있다고 되어 있다. 따라서 직접 사용되는 Class 1 용매는 반드시 관리하되 그 외 기인할 수 있는 범위에 대해서는 평가 자료를 준비한다면 생략이 가능하다.

 

Class 2는 최종 단계에서 사용된 것이 아니고 충분한 근거 자료가 있다면 최종 물질에서 매 Lot 관리가 아닌 주기적인 관리가 가능할 수 있다. 가이드에 따르면 Class 2 용매가 사용된 이후 중간체나 최종물질의 연속된 Lot에서 기준치의 10% 미만임이 확인된다면 일상적인 관리를 생략하는 근거로 사용될 수 있다고 되어 있다. 따라서 Class 2 용매 역시 평가 자료 준비가 가능하다면 생략하거나 주기적인 평가 수준으로 관리하는 것이 바람직하겠다.

 

Class 3는 저독성 용매로 Class 3 용매의 존재 가능성만 있다면 잔류용매의 정량없이 건조감량이 0.5% 이하임을 확인하여 잔류용매 관리를 갈음할 수 있다. Class 3의 기준은 ICH 가이드 방법 1에 따라 5000ppm(0.5 %) 이하를 기준으로 정해두었기 때문에 건조 시 휘발하는 물질이 0.5% 이하라면 포함되어 있는 용매는 5000ppm 이하로 볼 수 있기 때문이다.

 

이처럼 잔류용매는 Q3C 가이드에 따라 잔류용매를 평가하여야 하지만 용매의 종류와 사용 공정에 따라 적절한 평가 자료를 확인하여 기준치 이하임을 확인한다면 관리 수준을 낮출수 있기 때문에 이를 충분히 활용하여 회사 품질관리 역량에 적절한 운영을 해야 할 것이다.

---

ICH Q3C Guide https://www.nifds.go.kr/brd/m_105/view.do?seq=30607&srchFr=&srchTo=&srchWord=&srchTp=&itm_seq_1=0&itm_seq_2=0&multi_itm_seq=0&company_cd=&company_nm=&page=4

ICH - [ICH Guideline] Q3C(R6) 불순물: 잔류용매 가이드라인 상세보기|국·영문 ICH 가이드라인 | 식품의��

EMA Guide https://www.ema.europa.eu/en/ich-q3c-r6-residual-solvents

ICH Q3C (R6) Residual solvents - European Medicines Agency