LC, GC 크로마토그래프법에서 상황에 따라 분석 조건을 변경하는 경우가 있다. 공정서 각조에 분석 조건이 명시되어 있음에도 불구하고 조건을 바꿔도 될까? 바꿀 수는 있지만 안 바꾸는 게 좋다. 공정서에 굉장히 애매하게 나와 있어서 문제를 삼으면 검증자료가 없이는 대응하기가 쉽지 않다. 충분히 실사관에 따라 지적이 나올 수 있고 소명하는 자체가 피곤한 일이기 때문에 말 안 나오게 하려면 안 바꾸는 게 최선이다.
그럼에도 불구하고 연구단계이거나 시스템적합성을 만족시키기 위해, 혹은 상황에 따라 분석장비가 완벽히 갖추어지지 않은 상황에서 불가피하게 조건을 조절해야 하는 경우가 생긴다. 그럴 경우 허용범위가 어느 정도 되는지 확인해보자. 우선 대한약전(KP)의 각 크로마토그래프법 일반시험법을 살펴보면 다음과 같다.
LC-조작조건의 변경에 관한 주의사항
의약품각조의 조작조건중에서 칼럼의 안지름 및 길이, 충전제의 입자경, 칼럼온도, 이동상의 조성비, 이동상의 완충액 조성, 이동상의 pH, 이동상의 이온쌍시약농도, 이동상의 염 농도, 이동상 교체 횟수 및 시간, 농도기울기 프로그램 및 그 유량, 유도체화 시약의 조성 및 유량, 이동상의 유량과 반응시간 및 화학반응조 온도는 시스템적합성의 규정에 적합한 범위 내에서 일부 변경할 수 있다.
GC-조작조건의 변경에 관한 유의사항
의약품각조의 조작조건 중에서 칼럼의 안지름 및 길이, 충전제의 입자경, 고정상의 농도 또는 두께, 칼럼온도, 가온속도, 운반기체의 종류 및 유량, 분할비는 시스템적합성의 규정에 적합한 범위 내에서 일부 변경할 수 있다. 다만, 헤드스페이스용검체 주입장치 및 그 조작조건은 규정하는 방법보다 더 좋은 정확도와 정밀도를 얻을 수 있는 범위 내에서 변경 할 수 있다.
시스템적합성을 만족한다면 조작 조건을 ‘일부’ 변경이 가능하다고 되어 있는데 문제는 일부가 대체 얼마를 말하는지 알 수가 없다. KP는 항상 이런 식으로 내용을 애매하게 적다가 말아서 결국 다른 공정서를 보게 만드는 점이 참 문제인 것 같다. 그렇다면 미국약전(USP)의 ⟨621⟩ CHROMATOGRAPHY에는 어떻게 나와있는지 살펴보면 다음과 같다.
Adjustments to the specified chromatographic system may be necessary in order to meet system suitability requirements. Adjustments to chromatographic systems performed in order to comply with system suitability requirements are not to be made in order to compensate for column failure or system malfunction. Adjustments are permitted only when suitable standards (including Reference Standards) are available for all compounds used in the suitability test, and the adjustments or column change yields a chromatogram that meets all the system suitability requirements specified in the official procedure.
If adjustments of operating conditions are necessary in order to meet system suitability requirements, each of the items in the following list is the maximum variation that can be considered, unless otherwise directed in the monograph; these changes may require additional verification data. To verify the suitability of the method under the new conditions, assess the relevant analytical performance characteristics potentially affected by the change. Multiple adjustments can have a cumulative effect on the performance of the system and are to be considered carefully before implementation.
밑줄 친 부분이 주의 깊게 살펴볼 내용들인데 우선 분석 조건 변경이 가능하며 시스템적합성을 만족해야 된다고 나와있다. 하지만 'require additional verification data'라는 문구가 있는데 즉, 해석하기에 따라 변경에 대한 적합 판단을 위해 시스템적합성을 만족하는 수준에서 OK 일수도 있지만 완건성(Robustness)에 대한 검증이나 모든 항목에 대한 검증을 요구할 수도 있다. 또한 변경이 많아질수록 시스템에 누적 영향을 끼친다는 내용에 따라 많은 변경을 할수록 실사관들은 까다로운 검증 자료를 요구할 수 있다는 사실을 꼭 기억해두자. 그럼에도 변경을 한다면 USP는 아래와 같이 각 항목에 따라 허용 범위가 상세하게 기술되어 있으니 꼭 준수하기 바란다.
결론을 말하자면 분석 조건은 각조에 명시된 것을 따르는 게 최선이고 상황이 여의치 않다면 최소의 변경을 하되 충분한 근거자료를 준비해야 된다고 할 수 있겠다.
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