유전독성 또는 발암성 불순물 관리(KP12개정)

최근 발사르탄부터 라나티딘까지 잠재적 불순물에 대한 이슈가 있었으며 이러한 사건들은 식약처에서 불순물에 대한 관리 강화를 하게 만들었으며 발사르탄 사건이 있었던 2018년 9월 이후 허가 심사 가이드에서 언급하면서 본격적으로 평가 자료나 심사 자료 등으로 관리를 하였다.

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특히 이번 대한민국약전(KP) 12 개정판(제2019-102호)에서는 원료 각조에 이러한 내용이 들어가게 되었는데 이는 차후 정기적인 관리를 요구할 수 있다는 의미이기 때문에 매우 중요하다고 볼 수 있으며 고시 제2019-102호에 언급된 내용 및 원료는 아래와 같다.

 

2. 주요내용

마. 「의약품 각조 제1부」중 ‘암로디핀베실산염’ 등에 대해 유전독성 또는 발암성 유연물질을 적정관리 할 수 있는 제법을 신설하여 품질규격 강화 및 국제조화 도모(별표 3)

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암로디핀베실산염 각조 - 제법

이 약의 제조공정에 따라 벤젠술폰산의 알킬(메틸, 에틸, 이소프로필 등) 에스테르류(alkyl benzenesulfonate esters)가 잠재적 불순물로 혼입될 가능성이 있는 경우, 위해평가 결과를 고려하여 불순물의 잔류량을 최소화할 수 있도록 출발물질, 제조공정 및 중간체 관리에 유의한다. 필요한 경우, 최종 원료의약품 중 품질 위해성이 없음을 입증한 시험자료로 제조공정의 타당성을 입증할 수 있다.

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가벡세이트메실산염, 데페록사민메실산염, 독사조신메실산염, 디히드로에르고크리스틴메실산염, 디히드로에르고타민메실산염, 베타히스틴메실산염, 브로모크립틴메실산염, 설타미실린토실산염수화물, S-아데노실-L-메티오닌황산토실산염, 아드레노크롬모노아미노구아니딘메실산염수화물, 아트라쿠륨베실산염, 암로디핀베실산염, 콜리스틴메탄설포네이트나트륨, 콜린알포세레이트, 파록세틴염산염수화물, 페티딘염산염, 프리디놀메실산염

 

위 내용에 따르면 제법에 대한 내용이 추가된 원료에 대해서 벤젠술폰산 불순물을 관리하라는 것인데 문제는 관리할 수 있는 방법에 관하여는 언급이 없다는 점이다. 다행인 것은 사실 국내에서 어떤 규정이나 정책을 최초 시행하기 보다는 유럽이나 미국을 후행하고 있기 때문에 대한민국약전에서 언급된 내용은 대부분 유럽약전이나 미국약전에서 확인할 수 있다는 점이다. 해당 내용 역시 유럽약전(EP)에서 확인이 가능하며 내용은 아래와 같다.

 

Amlodipine besilate Monographs - PRODUCTION

It is considered that alkyl benzenesulfonate esters are genotoxic and are potential impurities in amlodipine besilate. The manufacturing process shuld be developed taking into consideration the principles of quality risk management, together with considerations of the quality of starting materials, process capability and validation. The general method 2.5.41. Methyl, Ethyl and Isopropyl benzenesulfonate in active substances is available to assist manufacturers.

 

유럽약전은 EP 10.0 개정을 하면서 해당 내용을 추가하였으며 각조뿐만 아니라 일반시험법을 함께 개정했다. 이에 따르면 벤젠술폰산 불순물에 대한 시험은 General method 2.5.41.에 따라 할 것을 언급해주었으며 해당 시험법을 확인해보면 GC-MS를 사용하는 시험법이다.

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보통 제약사 QC가 GC-MS를 보유하고 있지 않다는 게 문제겠지만 어찌 됐든 각조에 내용이 들어간 이상 차후 식약처는 관리에 대해서 문제를 삼거나 처분을 내릴 수 있기 때문에 해당 원료를 제조하거나 사용한다면 KP 12 개정판이 시행되는 내년 2월 전에 미리 대응 방안을 논의할 필요가 있을 것이다.

 

유전독성 평가 안내www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=&ved=2ahUKEwiEhNLXvpDuAhUDMd4KHQMZBSUQFjAAegQIBBAC&url=https%3A%2F%2Fwww.mfds.go.kr%2Fbrd%2Fm_210%2Fdown.do%3Fbrd_id%3Ddata0010%26seq%3D14583%26data_tp%3DA%26file_seq%3D1&usg=AOvVaw0r4N2TwhTS5Zd60BP6uw4p

https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=&ved=2ahUKEwiEhNLXvpDuAhUDMd4KHQMZBSUQFjAAegQIBBAC&url=https%3A%2F%2Fwww.mfds.go.kr%2Fbrd%2Fm_210%2Fdown.do%3Fbrd_id%3Ddata0010%26seq%3D14583%26data_tp%3DA%26file_seq%3D1&usg=AOvVaw0r4N2TwhTS5Zd60BP6uw4p